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GnRH-Antagonisten: Degarelix, Abarelix und Relugolix

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Präparate der GnRH-Antagonisten

Abarelix ist in Deutschland seit 2008 zugelassen, Degarelix gilt als nebenwirkungsärmer und wurde 2009 zugelassen. Das oral verfügbare Relugolix wurde 2020 in den USA und 2023 in Europa zugelassen. Weitere Präparate sind in Entwicklung oder werden bei der assistierten Fertilisation verwendet (Cetrorelix and Ganirelix).

Wirkmechanismus der GnRH-Antagonisten

Gonadotropin-Releasing-Hormon-Antagonisten, sie bewirken die Senkung von LH, FSH und Testosteron.

Indikationen für GnRH-Antagonisten

Hormontherapie des fortgeschrittenen oder metastasierten Prostatakarzinoms, als Alternative zur operativen Kastration oder zur Therapie mit GnRH-Analoga. Als Vorteil wird der sofortige, schnelle und zuverlässige Abfall der Serumtestosteronkonzentration auf unter 0,2 ng/ml gesehen. Ein kurzfristiger Testosteronanstieg, welcher bei der Gabe von GnRH-Analoga typisch ist, tritt nicht auf. Somit bieten sich GnRH-Antagonisten bei Patienten an, bei denen der Testosteronanstieg zur Verschlimmerung der Symptome führen könnte (z. B. symptomatische Knochenmetastasen mit Spinalkanalkompression). GnRH-Antagonisten weisen ein geringeres Risiko für das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse als GnRH-Agonisten auf. Nachteilig sind allergische Reaktionen vom Sofort-Typ bei der parenteralen Verabreichung.

Pharmakokinetik der GnRH-Antagonisten

Pharmakokinetik von Abarelix:

synthetisches Dekapeptid, welches als Depotpräparat intramuskulär verabreicht wird. Bei Abarelix erreichen 94 % der Patienten innerhalb von 4 Wochen das Kastrationsniveau von unter 0,5 ng/ml Testosteron (Trachtenberg u.a., 2002).

Pharmakokinetik von Degarelix:

Depotpräparat, welches subkutan verabreicht wird. Mit Degarelix erreichen 99 % der Patienten innerhalb von 7 Tagen das Kastrationsniveau (Klotz u.a., 2008).

Pharmakokinetik von Relugolix:

Orale Gabe, HWZ 25 h, 98% der Patienten erreichen innerhalb von 14 Tagen das Kastrationsniveau (Shore u.a., 2020).

Nebenwirkungen der GnRH-Antagonisten

Die Nebenwirkungen des Androgenentzugs gleichen denen von GnRH-Agonisten und beinhaltet alle Risiken einer antiandrogenen Therapie: Osteoporose, Hitzewallungen, verminderte Libido, Verlust der erektilen Funktion, Störung der Gedächtnisfunktion, körperliche Schwäche, Müdigkeit, Depressionen, erhöhtes kardiovaskuläres Risiko, Transaminasenerhöhung, Gynäkomastie. Weitere Nebenwirkungen:

• Systemische allergische Reaktionen vom Sofort-Typ mit Urtikaria, Juckreiz, Hypotonie bis Synkopen. Häufigkeit der schweren allergischen Reaktion mit Abarelix 1,7% (1 Jahr Therapiedauer). Degarelix soll im Vergleich zu Abarelix deutlich weniger allergische Nebenwirkungen verursachen.
• QT-Zeit-Verlängerung oder Transaminasenerhöhung werden vor allem durch den Hypogonadismus verursacht. In der Zulassungsstudie von Relugolix war das Risiko für relevante kardiovaskuläre Ereignisse im Vergleich zu Leuprorelin jedoch halbiert (Shore u.a., 2020).

Kontraindikationen der GnRH-Antagonisten

Vorhandene chirurgische Kastration. Kinder. Frauen. Allergische Reaktionen nach Injektion. QT-Zeit über 450 ms. Persistierende Transaminasenerhöhung (über zweifache der Norm). Leberinsuffizienz und Niereninsuffizienz.

Dosierung von Abarelix:

intramuskuläre Injektion von 100 mg Abarelix an den Tagen 1, 15, 29 und danach alle 4 Wochen. Therapiekontrolle durch Testosteron-Bestimmung und PSA-Verlauf.

Dosierung von Degarelix:

subkutane Injektion von 2×120 mg Degarelix am Tag 1 (zwei Injektionen), gefolgt von 80 mg alle 4 Wochen.

Dosierung von Relugolix:

360 mg oral als Startdosis, dann 120 mg täglich.

Präparatenamen der GnRH-Antagonisten

Plenaxis (= Abarelix). Firmagon (= Degarelix), Orgovyx (= Relugolix).

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Literatur über Degarelix und Abarelix

Debruyne u.a. 2006 DEBRUYNE, Frans ; BHAT, Gajanan ; GARNICK, Marc B.: Abarelix for injectable suspension: first-in-class gonadotropin-releasing hormone antagonist for prostate cancer.
In: Future Oncol
2 (2006), Dec, Nr. 6, S. 677–696. -
URL https://dx.doi.org/10.2217/14796694.2.6.677

Klotz u.a. 2008 KLOTZ, L. ; BOCCON-GIBOD, L. ; SHORE, N. D. ; ANDREOU, C. ; PERSSON, B.-E. ; CANTOR, P. ; JENSEN, J.-K. ; OLESEN, T. K. ; SCHRöDER, F. H.: The efficacy and safety of degarelix: a 12-month, comparative, randomized, open-label, parallel-group phase III study in patients with prostate cancer.
In: BJU Int
102 (2008), Dec, Nr. 11, S. 1531–1538. -
URL https://dx.doi.org/10.1111/j.1464–410X.2008.08183.x

N. D. Shore et al., “Oral Relugolix for Androgen-Deprivation Therapy in Advanced Prostate Cancer.,” NEJM, vol. 382, no. 23, pp. 2187–2196, 2020.

Trachtenberg u.a. 2002 TRACHTENBERG, J. ; GITTLEMAN, M. ; STEIDLE, C ; BARZELL, W. ; FRIEDEL, W. ; PESSIS, D. ; FOTHERINGHAM, N. ; CAMPION, M. ; GARNICK, M. B. ; GROUP, Abarelix S.: A phase 3, multicenter, open label, randomized st.udy of abarelix versus leuprolide plus daily antiandrogen in men with prostate cancer.
In: J Urol
167 (2002), Apr, Nr. 4, S. 1670–1674

  English Version: GnRH antagonists