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Niraparib: Nebenwirkungen, Kontraindikationen und Dosierung

Wirkmechanismus der PARP-Inhibitoren:

Die Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP) beteiligt sich an der DNA-Reparatur der Zelle. Ein weiterer Mechanismus für die DNA-Reparatur sind die homologe rekombinante Reparatur (HHR), bekannte Gene der HHR sind u.a. BRCA 1 und 2 (breast cancer). Die Hemmung von PARP mit Niraparib verhindert die DNA-Reparatur, die Tumorzelle mit häufigen Zellteilungen und hohem DNA-Umbau nimmt besonders Schaden und stirbt (Apoptose). Die Hemmung von PARP ist besonders wirksam, wenn die HHR durch Mutationen ebenfalls geschädigt ist.

Indikationen für Niraparib plus Abirateron

Die feste Kombination Niraparib plus Abirateron (Akeega) ist zugelassen zur Erstlinientherapie bei kastrationsresistenten metastasierten Prostatakarzinom (M1 CRPC) bei Patienten mit BRCA1/2-Mutationen, wenn eine Chemotherapie nicht indiziert oder möglich ist (Chi u.a., 2023): Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (20 vs. 11 Monate). Dies zeigte sich auch bei Patienten mit HRR (homologous recombination repair) Genmutationen (17 vs. 14 Monate). Die Analyse zum Gesamtüberleben zeigt (bisher) keine Unterschiede.

Pharmakokinetik von Niraparib plus Abirateron

Die Einnahme von Abirateron mit Mahlzeiten führt zu einem massiven Anstieg der Resorption mit bis zu 17facher Zunahme der Spitzenkonzentration, daher keine Einnahme mit den Mahlzeiten (siehe Dosierung). Abirateron hat ein hohes Verteilungsvolumen und hohe Plasmaproteinbindung. Die Halbwertszeit von Abirateron beträgt 20 h und von Niraparib 62 h. Beide Wirkstoffe werden hepatisch metabolisiert. Die Metaboliten von Niraparib werden über Urin und Fäces zu gleichen Anteilen ausgeschieden.

Nebenwirkungen von Niraparib plus Abirateron

Die häufigsten Nebenwirkungen (alle Schweregrade) sind Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie und Übelkeit. Es folgen die Häufigkeiten der Grad 3 und 4 Nebenwirkungen (sehr häufig über 10%, häufig 1–10%, und selten unter 1%).

• Blut: sehr häufig Anämie (30%), häufig Thrombozytopenie (7%) und Neutropenie (7%).
• Leber: häufig Transaminasenanstieg (2%).
• Herz: häufig Hypertonie (16%) und Herzrhythmusstörungen.
• GI-Trakt: häufig Übelkeit und Erbrechen, seltener Stomatitis, Diarrhoe oder Bauchschmerzen.
• Atemwege: selten Atemnot oder Husten, sehr selten schwere Pneumonitis.
• Haut: selten Ausschlag, sehr selten Dermatitis.
• Weitere Nebenwirkungen: häufig Fatique, Gefahr der Nebenniereninsuffizienz, Hypokaliämie durch mineralkortikoide Wirkung.

Wechselwirkungen von Niraparib plus Abirateron

Keine gleichzeitigen Einnahme von CYP3A4-Hemmern (Ketoconazol, Erythromycin) oder CYP3A4-Induktoren (Rifampicin). Abirateron inhibiert das Enzym CYP2D6, daher Dosisreduktion oder Vorsicht bei der Anwendung von Metoprolol, Propranolol, Desimpramin, Haloperidol, Risperidon, Propafenon, Flecanid, Codein, Oxycodon und Tramadol.

Kontraindikationen von Niraparib plus Abirateron

• Allergie
• Frauen und Kinder
• Schwere Leberinsuffizienz (Child C)
• Schwere Niereninsuffizienz (unter 30 ml/min GFR)
• Trotz Dosisreduktion persistierende Nebenwirkungen Grad 3/4.
• Therapie mit Radium-223

Dosierung von Niraparib plus Abirateron

100 mg Niraparib/500 mg Abirateron Tabletten 2-0-0 p.o. eine Stunde vor oder zwei Stunden nach den Frühstück, dies entspricht einer Tagesdosis von 200 mg Niraparib/1000 mg Abirateron. Die Kombination wird mit Prednisolon 10 mg 1-0-0 verordnet. Eine 50 mg Niraparib/500 mg Abirateron Tablette 2-0-0 p.o. steht für die Dosisreduktion zur Verfügung. Bei Nebenwirkungen Grad 2 wird eine Therapiepause eingeleitet, nach Besserung ein erneuter Therapieversuch in normaler Dosierung unternommen (wöchentliche Laborkontrollen). Bei Nebenwirkungen Grad ≥3 wird eine Therapiepause eingeleitet, nach Besserung ein erneuter Therapieversuch in reduzierter Dosierung unternommen (wöchentliche Laborkontrollen). Bei erneuten Nebenwirkungen Grad ≥3 muss das Medikament dauerhaft abgesetzt werden.

Kontrollen während der Therapie:

Im ersten Monat wöchentliche, dann monatliche Kontrollen des Differential-Blutbilds, Leberwerte (Bilirubin, GOT, GPT) und Blutdruck. Monatliche Kontrolle der Elektrolyte, Kreatinin, Haut und Mundhöhle.

Präparatenamen

Akeega

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Literatur

K. N. Chi, D. Rathkopf, M. R. Smith, and E. Efstathiou, “Niraparib and Abiraterone Acetate for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer.,” J Clin Oncol., vol. 41, no. 18, pp. 3339–3351, 2023.