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Pembrolizumab: Wirkmechanismus, Nebenwirkungen und Dosierung
Wirkmechanismus von Pembrolizumab:
Pembrolizumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen den PD-1 Rezeptor. Die Hemmung des Immun-Checkpoint "Programmed Cell Death"-1 Rezeptors führt zur Stärkung der zellulären Immunreaktion gegen das fortgeschrittene Nierenzellkarzinom.
Urologische Indikationen: aktuell ist Pembrolizumab zugelassen für
- Therapie des metastasierten Harnblasenkarzinoms
- Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms in Kombination mit Axitinib oder Lenvatinib
- Adjuvante Therapie des Nierenzellkarzinoms nach Nephrektomie mit hohem Rezidivrisiko
Therapie des fortgeschrittenen Harnblasenkarzinoms mit Pembrolizumab
Pembrolizumab verbesserte in einer Phase III Studie im Vergleich zur Zweitlinienchemotherapie die Ansprechrate (21 vs. 11%) und das Überleben (10 vs. 7 Monate) (Bellmunt u.a., 2017). Pembrolizumab wurde für die Zweitlinientherapie und als Erstlinientherapie bei cisplatinungeeigneten Patienten zugelassen. Bei der Erstlinientherapie wurde die Zulassung auf Patienten limitiert, deren Tumoren PD-L1 mit einem CPS ≥10 exprimieren. Der CPS (combined positive score) ist ein Immunassay zur Bestimmung der PD-L1 Expression von soliden Tumoren.
Therapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms mit Pembrolizumab
Pembrolizumab kombiniert mit Axitinib verbesserte im Vergleich zu Sunitinib das progressionsfreie Überleben, die Ansprechrate (CR 6% vs. 2%, PR 53% vs. 34%) und das Gesamtüberleben (HR 0,59, 1JÜR 90% vs. 79%) (Rini u.a., 2019), dies war unabhängig von der IMDC-Risikoeinteilung oder der PD-L1-Epression.
Pembrolizumab kombiniert mit Lenvatinib verbesserte im Vergleich zu Sunitinib das progressionsfreie Überleben (24 vs. 9 Monate) und das Gesamtüberleben (HR 0,66) (Motzer u.a., 2021).
Die adjuvante Therapie mit Pembrolizumab nach Nephrektomie verbessert das krankheitsfreie Überleben (HR 0,72) und das Gesamtüberleben (91% vs. 86% OS nach vier Jahren) bei Patienten mit hohem Rezidivrisiko (Choueiri u.a., 2024). Eingeschlossen wurden Patienten mit entdifferenziertem Tumoren (Grad 4), T3–4, N+ oder nach vollständiger Metastasenresektion.
Pharmakokinetik von Pembrolizumab:
Intravenöse Gabe über 30 Minuten. Halbwertszeit 22 Tage. Deaktivierung durch katabolen Proteinstoffwechsel.
Nebenwirkungen von Pembrolizumab:
Die Behandlung mit Pembrolizumab ist mit immunvermittelten Nebenwirkungen assoziiert, welche bis zu fünf Monate nach der letzten Dosis auftreten können. In Abhängigkeit vom Schweregrad der Nebenwirkung sollte die Behandlung mit Pembrolizumab aufgeschoben oder abgebrochen werden. Weiterhin ist eine Behandlung mit Corticosteroiden in Abhängigkeit der Schwere der Nebenwirkungen notwendig (1–3 mg/kgKG/Tag Methylprednisolon). Siehe auch Abschnitt Nebenwirkungen der Immuncheckpoint-Inhibition.
- Immunsystem: infusionsbedingte Reaktionen, gelegentlich anaphylaktische Reaktion oder Vaskulitis.
- Pneumonitis.
- Kardiale Nebenwirkungen.
- Darm: Kolitis oder Diarrhoe.
- Leber: Anstieg der Transaminasen bis schwere Hepatitis
- Nephritis: mit Anstieg des Kreatinins (bis zu 20%).
- Endokrinopathien: Thyreoiditis, Adrenalitis mit Nebenniereninsuffizienz, Hypophysitis, Diabetes mellitus. Die Symptome der Endokrinopathie sind unspezifisch und schwierig von anderen Ursachen wie dem Progress der Grunderkrankung zu unterscheiden.
- Dermatitis: von harmlosen Exanthemen (50%) bis zu schweren Hautreationen (2–6%) wie toxische epidermale Nekrolyse oder Stevens-Johnson Syndrom.
- Nervensystem: u.a. Guillain-Barre-Syndrom, Enzephalopathie, Paralyse.
- Blut: Anämie, Leukopenie bis zur seltenen tödlichen Panzytopenie.
- Seltene Komplikationen unter 1%: Pankreatitis, Uveitis und myasthenes Syndrom.
Kontraindikationen von Pembrolizumab:
Verlust des klinischen Nutzens oder eindeutige Krankheitsprogression, immunvermittelte Nebenwirkungen Grad 4, persistierende Nebenwirkungen Grad 2/3 trotz einer Pausierung der Therapie und Behandlung mit Corticosteroiden. Schwangerschaft und Stillzeit.
Wechselwirkungen von Pembrolizumab:
Systemische Corticosteroide und andere Immunsuppressiva sollten wegen der potenziellen Beeinflussung der pharmakodynamischen Aktivität vermieden werden. Es besteht eine komplexe Interaktion zwischen dem Mikrobiom des Darms und dem Wirkmechanismus des Immuncheckpoint Inhibitoren. Die Gabe von Antibiotika hat teilweise dramatische negative Auswirkungen auf die Wirksamkeit der CPI und sollte vermieden werden (Pinato u.a., 2019).
Dosierung von Pembrolizumab:
Als Monotherapie oder in Kombination mit Axitinib 200 mg alle 3 Wochen als intravenöse Gabe über 30 Minuten. Als Monotherapie kann Pembroluzimab auch mit 400 mg alle 6 Wochen als intravenöse Gabe über 30 Minuten dosiert werden.
Kontrollen während der Therapie mit Pembrolizumab:
Siehe auch Abschnitt Nebenwirkungen der Immuncheckpoint-Inhibition. Regelmäßige Kontrollen von Blutbild, Elektrolyte, Leberwerte, Lipase, Blutgerinnung, Blutzucker, Kreatinin, Schilddrüsenwerte, Haut, neurologischer Status, Mundhöhle und Blutdruck. Vor jedem Therapiezyklus soll auf Symptome und Laborveränderungen geachtet werden. Der Patient benötigt eine sorgfältige Aufklärung und Befragung über mögliche Nebenwirkungen von allen Organsystemen, damit ohne Verzug weitere Diagnostik und eine Pausierung, Absetzen und/oder Steroidgabe möglich ist.
Präparatenamen von Pembrolizumab:
Keytruda.
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Literatur
J. Bellmunt et al., “Pembrolizumab as Second-Line Therapy for Advanced Urothelial Carcinoma.,” NEJM, vol. 376, no. 11, pp. 1015–1026, 2017, doi: 10.1056/NEJMoa1613683.
T. K. Choueiri et al., “Overall Survival with Adjuvant Pembrolizumab in Renal-Cell Carcinoma.,” NEJM, vol. 390, no. 15, pp. 1359–1371, 2024, doi: 10.1056/NEJMoa2312695.
Brian I. Rini and Elizabeth R. Plimack and Viktor Stus and Keynote 426 Investigators, “Pembrolizumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma.,” NEJM, vol. 380, no. 12, pp. 1116–1127, 2019, doi: 10.1056/NEJMoa1816714.
L. Heinzerling, E. N. de Toni, G. Schett, G. Hundorfean, and L. Zimmer “Checkpoint inhibitors - diagnosis and treatment of side effects,” Deutsches Arzteblatt international, vol. 116, no. 8, pp. 119–126, 2019.
R. Motzer et al., “Lenvatinib plus Pembrolizumab or Everolimus for Advanced Renal Cell Carcinoma.,” NEJM, vol. 384, no. 14, pp. 1289–1300, 2021, doi: 10.1056/NEJMoa2035716.
Brian I. Rini and Elizabeth R. Plimack and Viktor Stus and Keynote 426 Investigators, “Pembrolizumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma.,” NEJM, vol. 380, no. 12, pp. 1116–1127, 2019, doi: 10.1056/NEJMoa1816714.