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Nebenwirkungen der Immuncheckpoint Inhibition

Die Behandlung mit Immuncheckpoint-Inhibitoren (Atezolizumab, Avelumab, Nivolumab, Pembrolizumab)ist mit immunvermittelten Nebenwirkungen assoziiert, welche noch viele Monate nach der letzten Dosis auftreten können (Heinzerling u.a., 2019). In Abhängigkeit vom Schweregrad der Nebenwirkung sollte die Behandlung pausiert oder abgebrochen werden. Weiterhin ist eine Behandlung mit Corticosteroiden in Abhängigkeit der Schwere der Nebenwirkungen erforderlich (1–3 mg/kgKG/Tag Prednisolon), bei schweren oder therapierefraktären Verläufen sind zusätzlich weitere Immunsuppressiva zu verordnen.

Fast alle Patienten berichten über Nebenwirkungen durch die Immuncheckpoint-Inhibition, meist sind die Nebenwirkungen gut beherrschbar. Schwere und lebensbedrohliche Nebenwirkungen Grad 3 und 4 treten bei 20–30% der Patienten auf, bei 7–12% der Patienten muss die Therapie abgebrochen werden. Die Rate an tödlichen Nebenwirkungen liegt bei 2–3%, Ursachen sind kardiale Nebenwirkungen, Pneumonitis mit ARDS, Nierenversagen, toxisch epidermale Nekrolyse (TEN), Hypopituitarismus, neurologische Nebenwirkungen, Kolitis, Darmperforation, Hepatitis, Panzytopenie oder Rhabdomyolyse.

Nebenwirkungen der CPI auf die Organsysteme

• Immunsystem: infusionsbedingte Reaktionen, gelegentlich anaphylaktische Reaktion oder Vaskulitis.
• Pneumonitis (3–10%): mit Dyspnoe, Husten, Hypoxie und radiologischen Veränderungen im Rö-Thorax.
• Kardiale Nebenwirkungen (bis 5%): mit Myokarditits, Kardiomyopathie oder Herzrhythmusstörungen.
• Darm: Kolitis (1–4%) mit Bauchschmerzen, Diarrhoe, Schleim oder Blut im Stuhl.
• Leber: Anstieg der Transaminasen in bis zu 10%, Grad 3–4 Hepatitis führt zu Ikterus, Koagulopathie und Enzephalopathie.
• Nephritis: mit Anstieg des Kreatinins (bis zu 20%), meist gut reversibel nach Absetzen.
• Endokrinopathien: Thyreoiditis mit initialer Hyperthyreose und anschließender Hypothyreose (15%), Adrenalitis mit Nebenniereninsuffizienz (1%), Hypophysitis (1%), Diabetes mellitus (<1%). Die Symptome der Endokrinopathie sind unspezifisch und schwierig von anderen Ursachen wie dem Progress der Grunderkrankung zu unterscheiden.
• Dermatitis: von harmlosen Exanthemen (50%) bis zu schweren Hautreationen (2–6%) wie toxische epidermale Nekrolyse oder Stevens-Johnson Syndrom.
• Nervensystem: 1–5%, u.a. Guillain-Barre-Syndrom, Enzephalopathie, Paralyse.
• Blut: Anämie (3%), Leukopenie (1%) bis zur seltenen tödlichen Panzytopenie.
• Seltene Komplikationen unter 1%: Pankreatitis, Uveitis und myasthenes Syndrom.

Wechselwirkungen

Systemische Corticosteroide und andere Immunsuppressiva sollten wegen der potenziellen Beeinflussung der pharmakodynamischen Aktivität vermieden werden. Es besteht eine komplexe Interaktion zwischen dem Mikrobiom des Darms und dem Wirkmechanismus des Immuncheckpoint Inhibitoren. Die Gabe von Antibiotika hat teilweise dramatische negative Auswirkungen auf die Wirksamkeit der CPI und sollte vermieden werden (Pinato u.a., 2019).

Überwachung während der Therapie mit Immuncheckpoint Inhibitoren

Vor jedem Therapiezyklus soll auf Symptome und Laborveränderungen geachtet werden. Der Patient benötigt eine sorgfältige Aufklärung und Befragung über mögliche Nebenwirkungen von allen Organsystemen, damit ohne Verzug weitere Diagnostik und eine Pausierung, Absetzen und/oder Steroidgabe möglich ist.

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Literatur

L. Heinzerling, E. N. de Toni, G. Schett, G. Hundorfean, and L. Zimmer “Checkpoint inhibitors - diagnosis and treatment of side effects,” Deutsches Arzteblatt international, vol. 116, no. 8, pp. 119–126, 2019.