Dr. med. Dirk Manski

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Neuroblastom: Diagnose und Therapie

Definition des Neuroblastoms

Das Neuroblastum ist ein maligner embryonaler Tumor bei Kindern ausgehend von Zellen des Nebennierenmarks oder des Grenzstranges.

Epidemiologie

Häufigster extrakranieller Tumor der Kinder (10 % aller Kindertumoren). Inzidenz 1/100 000. 75 % der Tumoren entstehen vor dem 4. Lebensjahr, medianes Erkrankungsalter 21 Monate.

Viele Neuroblastome zeigen eine spontane Regression und sind klinisch nicht bedeutsam. In Sektionsstudien werden kleinere Neuroblastome 40fach häufiger gefunden als Kinder klinisch erkranken.

Pathologie des Neuroblastoms

Histologische Einteilung nach INPC:

Neuroblastische Tumoren bestehen aus Neuroblasten, Schwann-Zellen und Stroma. Je nach Differenzierung und Stromagehalt werden folgende Tumortypen unterschieden: Ganglioneurome (mit reifen Ganglionzellen und viel Stroma), Ganglioneuroblastome (gemischt) und Neuroblastome (unreife Zellen mit wenig Stroma). Stromaarme Neuroblastome mit wenig Schwann-Zellen haben eine schlechte Prognose.

Metastasierung:

70 % der Patienten haben bereits Metastasen bei Diagnosestellung.

Tumorstadien des Neuroblastoms:

nach dem Internationalen Neuroblastoma Staging System (INSS):

Stadium 1:

Lokalisierter Tumor, makroskopisch komplett entfernt.

Stadium 2:

Makroskopisch inkomplett entfernter Tumor. Stadium 2A mit ipsilateralen negativen Lymphknoten, Stadium 2B mit ipsilateralen befallenen Lymphknoten.

Stadium 3:

Nicht resezierbarer Tumor mit Infiltration über die Mittellinie
oder
Lokalisierter Tumor mit kontralateral befallenen Lymphknoten.

Stadium 4:

Fernmetastasen.

Stadium 4S:

Metastasen bei Säuglingen unter einem Jahr limitiert auf Haut, Knochenmark unter 10% und Leber und einem lokal begrenzten Tumor Stadium 1--2B.

Symptome (Klinik) des Neuroblastoms

Diagnose des Neuroblastoms

24 h-Sammelurin:

Erhöhte Katecholamine oder Metanephrine bei über 90 % der Patienten.

Labor:

Unspezifischer Tumormarker ist die neuronenspezifische Enolase (NSE).

Bildgebung:

CT oder MRT Abdomen. CT-Thorax und MIBG-Szintigraphie zum Staging.

Knochenmarksbiopsie:

Für die korrekte Eingruppierung ist eine Knochenmarkbiopsie an mehreren Lokalisationen notwendig.

Tumorbiopsie:

Die Tumorbiopsie ist indiziert im Stadium 3 und 4, wenn die Knochenmarksbiopsie nicht ausreichend für die korrekte Diagnose ist. Die endgültige Klassifizierung der Patienten ist erst nach einer genetischen Untersuchung des Tumors möglich.

Vorsorgeuntersuchungen:

Mit Hilfe von Reihenuntersuchungen (Urintest) können deutlich mehr Neuroblastome identifiziert werden. In prospektiv kontrollierten Studien konnte jedoch der Anteil der fortgeschrittenen Neuroblastome und die Mortalität nicht gesenkt werden (Woods u.a., 2002). Dies wird mit der Detektion von klinisch unbedeutsamen Neuroblastomen erklärt, welche eine natürliche Regression zeigen. Screening mit Urinmarkern wird aktuell nicht empfohlen.

Therapie des Neuroblastoms

Die Therapie wird durch die Tumorstadien (siehe oben) und durch molekulargenetische Befunde stratifiziert. Weitere molekulargenetische Marker sind in der klinischen Prüfung.

Niedriges Risiko:

Das Neuroblastom mit niedrigem Risiko beeinhaltet Patienten ohne MYCN-Amplifikation und INSS Stadium 1, INSS Stadium 2 ohne Aberrationen im Chromosom 1p, INSS Stadium 3 im Alter unter 2 Jahren ohne Aberrationen im Chromosom 1p und INSS Stadium 4S. Ein lokalisierter Primärtumor wird chirurgisch entfernt (wenn vollständig möglich) oder eine operative Tumorbiopsie durchgeführt. Eine Chemotherapie ist nur bei tumorassoziierten Symptomen notwendig (Gewichtsverlust, Organversagen, spinale Kompression), diese wird nach Erreichen einer stabilen Erkrankung beendet. Bei insgesamt guter Prognose und hoher spontaner Regresion sind extensive Operationen oder eine Strahlentherapie nicht indiziert.

Mittleres Risiko:

Das Neuroblastom mit mittlerem Risiko beeinhaltet Patienten ohne MYCN-Amplifikation und INSS Stadium 2 mit Aberrationen von Chromosom 1p, INSS Stadium 3 im Alter unter 2 Jahren mit Aberrationen im Chromosom 1p, INSS Stadium 3 im Alter über 2 Jahren, INSS Stadium 4 im Alter unter 18 Monaten. Ein lokalisierter Primärtumor wird chirurgisch entfernt (wenn vollständig möglich) oder eine operative Tumorbiopsie durchgeführt. Im Anschluss ist eine Induktionschemotherapie indiziert (N5c und N6), ggf. wird der Primärtumor während der Induktionschemotherapie entfernt. Im weiteren Verlauf ist eine Erhaltungschemotherapie notwendig. Bei kompletter Remission kann auf eine zusätzliche Strahlentherapie verzichtet werden.

Hohes Risiko:

Das Neuroblastom mit hohem Risiko beeinhaltet alle Patienten im Stadium 4 mit Alter über 18 Monate und alle Patienten mit MYCN-Amplifikation. Ein lokalisierter Primärtumor wird chirurgisch entfernt (wenn vollständig möglich) oder eine operative Tumorbiopsie durchgeführt. Es folgt eine multimodale Chemotherapie (Induktion mit ggf. Resektion des Primärtumors --- Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation --- Erhaltungstherapie mit ggf. Strahlentherapie). Weitere Optionen sind die szintigraphische Therapie mit Jod-131-MIBG und die Immuntherapie mit dem anti-GD2-Antikörper Dinutuximab.

Prognose des Neuroblastoms

Patienten im Tumorstadium 1, 2 und 4S haben eine gute Prognose (90% 5JÜR oder besser), viele Tumoren zeigen eine spontane Regression ohne Therapie. Die Prognose des Hochrisiko-Neuroblastoms (Stadium 4, Alter über 18 Monaten und MYCN-Amplifikation) ist schlecht, trotz intensiver multimodaler Therapie beträgt die Überlebensrate maximal 50%.






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Literatur

Koyle u.a. 2001 KOYLE, M. A. ; HATCH, D. A. ; FURNESS, 3rd ; LOVELL, M. A. ; ODOM, L. F. ; KURZROCK, E. A.: Long-term urological complications in survivors younger than 15 months of advanced stage abdominal neuroblastoma.
In: J Urol
166 (2001), Nr. 4, S. 1455–8


Woods et al., Screening of infants and mortality due to neuroblastoma.
In: N Engl J Med
346 (2002), Nr. 14, S. 1041–6

T. Simon, “S1-Leitlinie: Neuroblastom.” [Online]. Available: https://register.awmf.org/assets/guidelines/025-008l_S1_Neuroblastom_2019-07_01.pdf



  English Version: Neuroblastoma