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Chemotherapie von Metastasen des Harnblasenkarzinoms und Prognose

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Erstlinien-Chemotherapie des metastasierten Harnblasenkarzinoms

Optionen der Erstlinientherapie:

Die Kombination Enfortumab-Vedotin plus Pembrolizumab (EV+P) ist seit 2024 die bevorzugte Erstlinientherapie bei allen Patienten. Bei Nichtverfügbarkeit oder Kontraindikationen soll eine cisplatinhaltige Chemotherapie angeboten werden, wenn der Allgemeinzustand und die Komorbiditäten dies zulassen. Nach neuesten Empfehlungen der ESMO soll die die platinhaltige Chemotherapie mit Nivolumab kombiniert werden, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Nivolumab. Nicht-Cisplatin geeignete Patienten können mit einer milderen Chemotherapie wie Gemcitabin/Carboplatin behandelt werden, danach wird adjuvant Avelumab empfohlen (Powles u.a., 2024a). Für die wenigen Patienten, die für eine Kombinationstherapie nicht geeignet sind, besteht die Möglichkeit einer Monotherapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren.

Erstlinientherapie mit Enfortumab-Vedotin + Pembrolizumab (EV+P):

Enfortumab-Vedotin ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat: Antikörper gegen Nectin-4 konjugiert mit Monomethylauristatin E (MMAE). Die kovalente Verbindung von Zytotoxin und Antikörper mit Hilfe eines Linkers ermöglichen eine gezielte zytotoxische Therapie. Der Immun-Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen den PD-1 Rezeptor.

Ergebnisse:

Die Kombination EV+P wurde in einer Phase III Studie (EV-302/KEYNOTE-A39) als Erstlinientherapie gegen eine cisplatinhaltige Chemotherapie getestet (Powles u.a., 2024) mit deutlich besseren Ergebnissen: progressionsfreies Überleben 12 vs. 6 Monate, Gesamtüberleben 32 vs. 16 Monate, komplette Remission 29% vs. 13%, Gesamtüberleben 32 vs. 16 Monate. Grad 3–5 Nebenwirkungen waren vergleichbar, die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen lag bei 35% vs. 19%.

Dosierung von Enfortumab-Vedotin + Pembrolizumab (EV+P):

Ein Zyklus EV+P dauert 21 Tage. Enfortumab-Vedotin 1,25 mg/kg (maximal 125 mg) i.v. am Tag 1 und 8 bis zur Progression oder schwerwiegenden Nebenwirkungen. Pembrolizumab 200 mg i.v. alle drei Wochen am Tag 1 bis zur Progression oder schwerwiegenden Nebenwirkungen, maximal 35 Gaben.

Nebenwirkungen:

Grad 3–5 Nebenwirkungen sind vor allem Hautreaktionen, Polyneuropathie, Hyperglykämie und Tod (1%). Siehe auch Nebenwirkungen der Immun-Checkpoint-Inhibitoren.

Erstlinientherapie mit Gemcitabin/Cisplatin + Nivolumab (GC+N):

Die cisplatinhaltige Chemotherapie war seit 20 Jahren die Standardtherapie des metastasierten Urothelkarzinoms, die medianen Überlebenszeiten betrugen etwa 14 Monate. Die Kombination der Chemotherapie mit dem Immun-Checkpoint-Inhibitor Nivolumab konnte die Ergebnisse verbessern.

Voraussetzungen für Cisplatin:

Cisplatin geeignete Patienten haben einen ECOG Performance Status von 0–1, Karnofsky-Index über 70%, Kreatinin Clearance über 50–60 ml/min, kein Hörverlust in der Audiometrie (≥Grad 2), keine periphere Neuropathie (≥Grad 2) und keine Herzinsuffizienz NYHA III–IV.

Ergebnisse:

Die Kombination GC+N wurde in einer Phase III Studie (CheckMate 901) als Erstlinientherapie gegen GC getestet (Heijden u.a., 2023): Gesamtüberleben 22 vs. 19 Monate, komplette Remission 22% vs. 12%, Grad 3–5 Nebenwirkungen betrugen 62% vs. 52%.

Dosierung von Gemcitabin/Cisplatin + Nivolumab (GC+N):

Gemcitabin 1000 mg/m² am Tag 1 und 8, Cisplatin 70 mg/m² am Tag 1 oder 2, Zyklusdauer 21 Tage (Parra u.a., 2002), Siehe Dosierung und Chemotherapieplan von Cisplatin-Gemcitabin.. Bei guter Verträglichkeit werden bei nachgewiesenen Metastasen 6 Zyklen verabreicht. Die Dosis von Nivolumab beträgt während der Chemotherapie 360 mg i.v. alle drei Wochen, nach der Chemotherapie als Erhaltungstherapie 480 mg i.v. alle vier Wochen.

Nebenwirkungen:

Vor allem Mukositis, KM-Depression (Leukopenie, leukopenisches Fieber), Alopezie, Übelkeit, Erbrechen, Tod (1%). Siehe auch Abschnitte Cisplatin und Gemcitabin zur allgemeinen Pharmakologie der Chemotherapeutika. Siehe auch Nebenwirkungen der Immun-Checkpoint-Inhibitoren.

Erstlinientherapie mit Gemcitabine/Carboplatin plus Avelumab:

Die Chemotherapie mit Carboplatin ist eine Option für Patienten, die Kontraindikationen für Cisplatin (GFR zwischen 30–50 ml/min, ECOG Performance Status >1, siehe oben) oder Enfortumab-Vedotin haben. Die Prognose wird durch die Kombination mit Avelumab verbessert (MÜZ 21 vs. 14 Monate). Die Erhaltungstherapie ist nur für Patienten zugelassen, welche mit der Chemotherapie ein Ansprechen zeigen (CR, PR oder stable disease). Die Dosierung von Avelumab beträgt 800 mg alle zwei Wochen intravenös und wird bis zum Progress der Erkrankung verabreicht (Powles u.a., 2020), die Erhaltungstherapie ist seit 2021 zugelassen.

Erstlinien-Monotherapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren:

Pembrolizumab und Atezolizumab sind als Erstlinientherapie bei platinungeeigneten Patienten mit PD-L1-Expression zugelassen. Mit der Monotherapie kann eine komplette Remission in 7–9% erreicht werden.

Methotrexat, Vinblastin, Adriamycin (=Doxorubin) und Cisplatin (MVAC Schema):

Das MVAC-Schema ist eine historische Chemotherapiekombination aus Methotrexat (M), Vinblastin (V), Adriamycin (A) (=Doxorubicin) und Cisplatin (C), die der Standard vor Gemcitabin/Cisplatin war. MVAC hat aufgrund der Ergebnisse mit modernen Immun-Checkpoint-Inhibitoren und Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten an Bedeutung verloren hat.

Bildgebung während der Chemotherapie:

Restaging mit CT oder MRT alle 2–3 Monate für die rechtzeitige Diagnose eines Progresses mit entsprechender Therapieanpassung.

Zweitlinientherapie des metastasierten Harnblasenkarzinoms:

Für die Zweitlinientherapie des metastasierten Harnblasenkarzinoms existieren folgende Therapieoptionen:

Progress nach Enfortumab-Vedotin plus Pembrolizumab (EV+P):

Bei gutem Allgemeinzustand des Patienten wird eine platinhaltige Chemotherapie ohne Immun-Checkpoint-Inhibitor empfohlen, weitere Optionen der Zweitlinien-Chemotherapie siehe unten.

Immuntherapie des fortgeschrittenen Harnblasenkarzinoms:

Die unten genannten Substanzen richten sich gegen den Immun-Checkpoint "Programmed Cell Death" Signalweg, dies führt zur Stärkung der zellulären Immunreaktion gegen den Tumor. Alle unten genannten Substanzen wurden aufgrund Phase-2 Daten vorzeitig für die Zweilinientherapie zugelassen. Für die vorzeitige Zulassung sprachen die bessere Verträglichkeit gegen über der Zweitlinienchemotherapie und eine relative hohe Rate an partieller und kompletter Remission bei einer Erkrankung mit sehr schlechter Prognose. Atezolizumab und Pembrolizumab sind inzwischen in Phase III Studien getestet worden, bei Pembrolizumab konnte ein Überlebensvorteil gegenüber der Zweitlinienchemotherapie nachgewiesen werden.

Immuntherapie des fortgeschrittenen Harnblasenkarzinoms mit Atezolizumab:

Atezolizumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen PD-L1 (Programmed death-ligand 1), welcher die Interaktion zwischen PD-L1 und seinem PD-1-Rezeptor stört. Die Dosierung von Atezolizumab beträgt 1200 mg alle drei Wochen intravenös. Bei Patienten unter Progress nach Cisplatin-Chemotherapie betrug die Ansprechrate 15%, 5% zeigten eine komplette Remission (Rosenberg u.a., 2016). Je höher die PD-L1-Expression, desto besser war das Gesamtüberleben (11 vs. 9 vs. 8 Monate). In Europa erhielt Atezolizumab 2017 die Zulassung, obwohl die Phase III Studie das Gesamtüberleben nicht verbessern konnte. Die Verträglichkeit von Atezolizumab war jedoch besser als die Zweitlinien-Chemotherapie mit Vinflunin, Paclitaxel oder Docetaxel (Powles u.a., 2017). Atezolizumab wurde für die Zweitlinientherapie und als Erstlinientherapie bei cisplatinungeeigneten Patienten zugelassen.

Immuntherapie des fortgeschrittenen Harnblasenkarzinoms mit Nivolumab:

Nivolumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen den PD-1 Rezeptor. Die Dosierung von Nivolumab beträgt 3 mg/kgKG alle 2 Wochen intravenös. Nivolumab zeigte als Zweitlinientherapie eine Ansprechrate von 20–26%, die Überlebenszeit betrug 9–10 Monate (Sharma u.a., 2016) (Sharma u.a., 2017). Nivolumab wurde 2017 von der EMA für die Zweitlinientherapie zugelassen.

Immuntherapie des fortgeschrittenen Harnblasenkarzinoms mit Pembrolizumab:

Pembrolizumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen den PD-1 Rezeptor. Die Dosierung von Pembrolizumab beträgt 200 mg alle drei Wochen intravenös. Pembrolizumab verbesserte in einer Phase III Studie im Vergleich zur Zweitlinienchemotherapie die Ansprechrate (21 vs. 11%) und das Überleben (10 vs. 7 Monate) (Bellmunt u.a., 2017). Pembrolizumab wurde für die Zweitlinientherapie und als Erstlinientherapie bei cisplatinungeeigneten Patienten zugelassen.

Zukunftsaussichten:

In den USA wurden die Substanzen Avelumab und Durvalumab zur Zweitlinientherapie bereits zugelassen.

Tyrosinkinasenhemmer:

Erdafitinib ist ein FGF-Rezeptor-Tyrosinkinasenhemmer und zeigt eine klinische Wirkung bei Patienten mit nachgewiesenen FGF Mutationen und Progress nach Erstlinien-Chemotherapie (Loriot u.a., 2019). Erdafitinib ist seit 2024 in den Europa zugelassen. Weitere Substanzen sind in der klinischen Prüfung.

Antikörper-Wirkstoff-Konjugate:

Antikörper-Wirkstoff-Konjugat sind kovalente Verbindung von Zytotoxin und Antikörper mit Hilfe eines Linkers und ermöglichen eine gezielte zytotoxische Therapie.

Enfortumab-Vedotin:

Antikörper gegen Nectin-4 konjugiert mit Monomethylauristatin E (MMAE). Es wurden Ansprechraten von 45% in Phase II Studien mit Patienten unter Progress nach Erstlinien-Chemotherapie und Zweitlinien-Immuntherapie gefunden (Rosenberg u.a., 2019). Enfortumab-Vedotin ist seit 2022 in Europa als Drittlinientherapie (nach Chemotherapie und Immuntherapie) zugelassen.

Sacituzumab-Govitecan:

Antikörper gegen Trop-2 (trophoblast cell surface antigen) konjugiert mit einem Metabolit von Irinotecan (SN-38). Es wurden Ansprechraten von 27–70% in Phase II Studien mit Patienten unter Progress nach Erstlinien-Chemotherapie und Zweitlinien-Immuntherapie gefunden (Tagawa u.a., 2021). Sacituzumab-Govitecan (Trodelvy) ist seit 2021 in den USA zugelassen.

Zweitlinien-Chemotherapie:

Die Zweitlinien-Chemotherapie ist eine Option, wenn Kontraindikationen für eine Immuntherapie vorliegen.

Gemcitabin und Cisplatin (GC):

Wenn die Remission nach cisplatinhaltiger Chemotherapie mehr als ein halbes Jahr anhält, so ist bei Progress die erneute Gabe einer cisplatinhaltigen Chemotherapie eine sinnvolle Option.

Gemcitabin/Paclitaxel:

3 Wochen-Schema (Gemcitabin 1000 mg/m² am Tag 1 und 8; Paclitaxel 175 mg/m² am Tag 1) mit maximal 6 Zyklen.

Vinflunin:

Vinflunin ist ein Mikrotubuli-Inhibitor, in Studien geringfügig verbessertes Überleben (6,9 vs. 4,6 Monate) im Vergleich zur palliativen Therapie (Bellmunt u.a., 2009). Pharmakologie und Nebenwirkungen siehe Abschnitt Vinflunin.

Palliative Therapie des Harnblasenkarzinoms

Bei Blutungen:

endoskopische Blutstillung durch Resektion und Koagulation. Therapierefraktäre Fälle können mit Instillation von Silbernitrat, Alumen oder Formalin 1 % gelindert werden [siehe auch Kapitel Radiogene Zystitis zur konservativen Therapie der Makrohämaturie]. Palliative Bestrahlung oder als Ultima ratio palliative Zystektomie mit Harnableitung sind weitere Optionen. (Weissbach, 2001)

Bei Schmerzen:

Biphosphonate (Zoledronat) bei schmerzhaften Knochenmetastasen. Medikamentöse Schmerztherapie. Palliative Bestrahlung. Chirurgische Entfernung oder Stabilisierung der schmerzhaften Läsion.

Bei Harnstau:

transurethrale Harnleiterschienung, perkutane Nephrostomie, Ureterocutaneostomie.

Nachsorge des Harnblasenkarzinoms

Oberflächliches Harnblasenkarzinom:

Die Nachsorgeempfehlungen der EAU sind abhängig vom Rezidivrisiko und Progressionsrisiko, siehe [Tab. Rezidiv- und Progressionsrisiko des oberflächlichen Harnblasenkarzinoms].

Niedriges Risiko für Rezidiv und Progression:

Kontrollzystoskopien nach drei Monaten, dann nach sechs Monaten und dann jährlich. Die Nachsorge kann nach fünf Jahren beendet werden.

Mittleres Risiko für Rezidiv und Progression:

Individuell abgestimmtes Nachsorgekonzept zwischen niedrigem und hohem Risiko.

Hohes Risiko für Rezidiv und Progression:

Kontrollzystoskopien und Urinzytologie alle drei Monate für zwei Jahre, alle vier Monate im dritten Jahr, alle sechs Monate in den Jahren 3–5, dann jährlich. Zusätzlich jährliche Bildgebung des oberen Harntrakts.

Nach Zystektomie:

Labor (BB, Kreatinin, Elektrolyte, Transaminasen, gamma-GT), Sonographie von Nieren und Leber, CT-Abdomen und Thorax zunächst halbjährlich, nach 5 Jahren dann jährlich. Halbjährliche venöse Blutgasanalysen nach Harnableitung mit Darmsegmenten, insbesondere bei Niereninsuffizienz. Jährliche Kontrolle der Vitamin B₁₂-Konzentration ab dem dritten Jahr nach kontinenter Harnableitung. Die Kontrolle der verbliebenen männlichen Harnröhre ist vor allem bei heterotoper Harnableitung indiziert, empfohlen wird eine jährliche Spülzytologie oder Zystoskopie (S3-Leitlinie der DGU).

Prognose des Harnblasenkarzinoms

Harnblasenkarzinom Ta:

in 70 % oberflächliches Rezidiv, Progression zu einem höheren Tumorstadium bei 4 % der TaG1-Tumoren, 20 % bei TaG2 und 56 % bei TaG3.

Harnblasenkarzinom TaG3:

Harnblasenkarzinom T1G1:

5JÜR 85 %. 30–70 % Rezidiv nach TURB. Die Untergliederung in T1a und T1b (ohne oder mit Invasion der Lamina muscularis mucosae) hat eine prognostische Bedeutung, ist aber nicht in der offiziellen TNM-Klassifikation enthalten.

Grading des Harnblasenkarzinoms:

entscheidend für die Prognose ist bei oberflächlichen Harnblasenkarzinomen nicht das T-Stadium, sondern das Grading. Eine hohe Wahrscheinlichkeit für einen Progress besteht bei high-grade Tumoren. Bei CIS 20 % Letalität nach 8 Jahren unter BCG-Therapie.

Invasives Harnblasenkarzinom:

10–Jahres rezidiv-freies Überleben bei 80 % (organbegrenzt, pN0), 61 % (nicht organbegrenzt, pN0), 45 % (Infiltration von Nachbarorganen, pN0), 34 % bei pN1. Mediane Zeit bis zum Rezidiv beträgt 12 Monate (4 Monate bis 10 Jahre) (Stein u.a., 2001).

Harnblasenkarzinom mit Lymphknotenmetastasen:

Bei solitärer Lymphknotenmetastase nach radikaler Zystektomie MÜZ 30 Monate und 5JÜR 33 %, sonst deutlich schlechter.

Harnblasenkarzinom mit Fernmetastasen:

ohne Therapie MÜZ 6–9 Monate, unter Chemotherapie 14 Monate MÜZ.

Kleinzelliges Harnblasenkarzinom:

hat eine ähnlich schlechte Prognose wie das kleinzellige Bronchialkarzinom.

 Sachregistersuche: A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

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  English Version: Chemotherapy and immunotherapy of bladder cancer metastasis